Μετά τη διακοπή της κυκλοφορίας της τοπικής εφημερίδας "ΚΗΡΥΞ" των Χανίων κατά τη περίοδο της γερμανικής κατοχής, ο Κωνσταντίνος Μητσοτάκης προχώρησε στην επανέκδοσή της. Η εφημερίδα αυτή, πρωτοεκδόθηκε στις 7/12/1901 από τον Ελευθέριο Βενιζέλο σαν συνέχεια της εφημερίδας "ΛΕΥΚΑ ΟΡΗ", που είχε πρωτοεκδοθεί το 1881 από το γερο-Κωστή Μητσοτάκη.

Η είσοδος του Κωνσταντίνου Μητσοτάκη στην πολιτική ήταν αναπόφευκτη διότι είχε αποκτήσει αναγνώριση και κύρος λόγω της συμμετοχής του στην εθνική αντίσταση. Εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής Χανίων στις εκλογές της 31ης Μαρτίου 1946, με την Εθνική Πολιτική Ένωση. Σε ηλικία 28 ετών ήταν ο νεώτερος βουλευτής της πρώτης μεταπολεμικής Βουλής, όπου με την πρώτη του κοινοβουλευτική ομιλία, πήρε θέση υπέρ της αβασίλευτης δημοκρατίας σε συζήτηση που είχε ως θέμα την πρόταση ψηφίσματος "περί προκηρύξεως δημοψηφίσματος προς επάνοδον Α.Μ. του Βασιλέως Γεωργίου Β".

Έκτοτε εκλέγεται ανελλιπώς βουλευτής με το Κόμμα των Φιλελευθέρων ή τα κόμματα του Κέντρου, μέχρι το πραξικόπημα της 21ης Απριλίου 1967. Συγκεκριμένα εξελέγη: το 1950 και το 1951 με το Κόμμα των Φιλελευθέρων, το 1952 με το συνδυασμό ΕΠΕΚ/Φιλελεύθεροι, το 1956 με τη Δημοκρατική Ένωση, το 1958 με το Κόμμα των Φιλελευθέρων και το 1961, 1963, 1964 με την Ένωση Κέντρου.

Ανέλαβε για πρώτη φορά κυβερνητική ευθύνη ως υφυπουργός Οικονομικών από το Φεβρουάριο του 1951 μέχρι το Νοέμβριο του 1951, σε ηλικία 32 ετών. Την ίδια περίοδο, για ένα διάστημα, ανέλαβε ταυτόχρονα τα Υπουργεία Συγκοινωνιών και Δημοσίων Έργων.

Στην περίοδο 1952-1956 ο Κωνσταντίνος Μητσοτάκης καθιερώνεται ως διακεκριμένος κοινοβουλευτικός άνδρας και πρωτοστατεί στις συζητήσεις για τον ΙΔΕΑ (Ιερός Δεσμός Ελλήνων Αξιωματικών).

Το Μάρτιο του 1955 επίσης, σε σχετική συζήτηση στη Βουλή, με αφορμή την απόφαση της Ιεράς Συνόδου της Εκκλησίας της Ελλάδος που ζητούσε την απαγόρευση της κυκλοφορίας των έργων του Νίκου Καζαντζάκη, ο Κωνσταντίνος Μητσοτάκης υπερασπίστηκε το λογοτεχνικό έργο του κορυφαίου έλληνα συγγραφέα.

Στη μεγάλη κρίση ηγεσίας του Κόμματος των Φιλελευθέρων το 1958, σε ηλικία 40 ετών, έθεσε υποψηφιότητα για την αρχηγία της παρατάξεως και ψηφίστηκε από το 1/3 των βουλευτών του κόμματος (έλαβε 95 ψήφους). Στη συνέχεια, το 1960 πρωταγωνίστησε στην "Ομάδα των 10" (Κ. Μητσοτάκης, Γ, Μαύρος, Γ. Νόβας, Στ. Αλλαμανής, Ι. Τούμπας, Φ. Ζαΐμης, Π. Παπαληγούρας, Ι. Ζίγδης, Γ. Μπακατσέλος και Γ. Ράλλης) και στη συνέχεια, συμμετείχε στο νέο κεντρώο πολιτικό σχηματισμό με την ονομασία "Δημοκρατικό Κέντρο – Αγροτική Φιλελεύθερη Ένωση" που ιδρύθηκε στις 11/2/1961.

Σημαντική υπήρξε η συμβολή του στη προσπάθεια συνενώσεως των κεντρώων δυνάμεων και τη δημιουργία της Ενώσεως Κέντρου στις 19/9/1961, υπό την ηγεσία του Γεωργίου Παπανδρέου μετά το θάνατο του Γεωργίου Καρτάλη. Υπήρξε βασικό στέλεχος της Ενώσεως Κέντρου και πρωταγωνιστής του "Ανένδοτου Αγώνα". Διετέλεσε υπουργός Οικονομικών στις Κυβερνήσεις της Ενώσεως Κέντρου το Νοέμβριο 1963 και Φεβρουάριο 1964.

Ο Κωνσταντίνος Μητσοτάκης έπαιξε σημαντικό ρόλο στη κρίση του Ιουλίου του 1965. Αφού κατέβαλε κάθε δυνατή προσπάθεια να αποτρέψει τη παραίτηση του Γεωργίου Παπανδρέου, συμμετείχε στη κυβέρνηση που σχηματίστηκε από τα στελέχη της Ενώσεως Κέντρου που διαφωνούσαν προς τη πολιτική της ρήξης με το Βασιλέα. Αποκαλυπτική για το χρονικό της κρίσης είναι η ομιλία του στη Βουλή στις 3 Αυγούστου του 1965. Μετά από δύο αποτυχημένες προσπάθειες (κυβερνήσεις Γεωργίου Αθανασιάδη-Νόβα και Ηλία Τσιριμώκου), σχηματίσθηκε η κυβέρνηση Στεφάνου Στεφανοπούλου που έλαβε ψήφο εμπιστοσύνης το Σεπτέμβριο του 1965. Η κυβέρνηση Στεφανοπούλου ανετράπη τον Δεκέμβριο του 1966, μετά από μυστική συμφωνία του τότε Βασιλέα Κωνσταντίνου με τους Γεώργιο Παπανδρέου και Παναγιώτη Κανελλόπουλο.

Η συμφωνία εκείνη, την οποία αποκάλυψε και κατήγγειλε η εφημερίδα "Ελευθερία" την 1η Ιανουαρίου 1967 με τίτλο "Μνημόνιον της Συνωμοσίας", είναι σήμερα ιστορικά βεβαιωμένη.

Ο Κωνσταντίνος Μητσοτάκης διετέλεσε υπουργός Συντονισμού στις κυβερνήσεις Νόβα και Στεφανοπούλου.

Κατά τη διακυβέρνηση της χώρας από τη κυβέρνηση Στεφανόπουλου, αφενός μεν επετεύχθη πολιτική σταθερότητα, αφετέρου σημαντική επιτυχία στον οικονομικό τομέα δεδομένου ότι, οι οικονομικοί δείκτες των ετών 1965-1966 υπήρξαν από τους πιο ικανοποιητικούς μέχρι τότε.

Ελήφθησαν νομισματικά μέτρα που επέτρεψαν την εισροή μεγάλων ποσοτήτων χρυσών λιρών στην Τράπεζα της Ελλάδος, τη σημαντική αύξηση των ιδιωτικών καταθέσεων και την εμπέδωση της νομισματικής σταθερότητας.

Μετά τη πτώση της κυβέρνησης Στεφανοπούλου σχηματίστηκε υπερεσιακή κυβέρνηση υπό τον Ιωάννη Παρασκευόπουλο για τη διενέργεια εκλογών.

Ενόψει αυτών των εκλογών, ιδρύθηκε το κόμμα "Φιλελεύθερον Δημοκρατικόν Κέντρον" (ΦΙ.ΔΗ.Κ.), με πρόεδρο το Στέφανο Στεφανόπουλο και τον Κωνσταντίνο Μητσοτάκη «αρχηγό» του εκλογικού αγώνα.

Μία διαφωνία όμως, των δύο μεγάλων κομμάτων (Ένωση Κέντρου και ΕΡΕ) που στήριζαν τη κυβέρνηση Παρασκευοπούλου, οδήγησε στη πτώση της και άνοιξε το δρόμο για τη συνταγματική εκτροπή, μετά το σχηματισμό κυβέρνησης μειοψηφίας από το Παναγιώτη Κανελλόπουλο.

Τη περίοδο εκείνη ο Κωνσταντίνος Μητσοτάκης τόνιζε επανειλημμένα τον κίνδυνο συνταγματικής εκτροπής (βλ. κατάθεσή του στη δίκη του μνημονίου 21.4.1967 και ομιλία του στη Βουλή 13.1.1967 ).